Montant:
597’600 francs (2020-2022)
Titre de la recherche:
cGAS-STING-mediated self-DNA sensing in COVID-19 immunopathology
Requérant principal:
Professeur Michel Gilliet, Service de dermatologie et vénéréologie, Département de médecine, Hôpital de Beaumont
Programme FNS:
PNR 78 COVID-19
L’infection par le SARS-CoV-2 peut se propager aux poumons et susciter des réponses hyperinflammatoires défavorables. Ce projet prévoit d’étudier ces réponses et de tester, dans des modèles précliniques, l’efficacité des inhibiteurs de STING pour le traitement du COVID-19.
L’hypothèse centrale de l’étude est que l’hyperinflammation consécutive à l’infection par le SARS-CoV-2 n’est pas déclenchée par le virus lui-même, mais par les dommages tissulaires qu’il induit en déclenchant la réponse immunitaire cGAS-STING. Tandis que les chauves-souris possèdent un gène STING non fonctionnel qui leur permet d’héberger des coronavirus sans devenir malades, la pathologie du COVID-19 chez les êtres humains est associée à une mort cellulaire épithéliale et endothéliale étendue. En outre, les manifestations cutanées du COVID-19 ressemblent à celles d’une maladie monogénique rare, la vasculopathie de l’enfant associée à STING, ou STING-associated vasculopathy with onset in infancy (SAVI).
Pour évaluer l’activation de cGAS-STING, les travaux analyseront des lésions cutanées et des lavages bronchoalvéolaires. Ces deux prélèvements présentent des lésions épithéliales et endothéliales sévères, ainsi qu’une activation des macrophages et une expression de protéines interférons (IFN) de type I. Des études mécanistes seront réalisées in vitro sur des cultures de cellules épithéliales, de cellules endothéliales et de macrophages infectés par le SARS-CoV-2. Le potentiel thérapeutique de l’inhibition de STING sera testé in vivo, sur un modèle de souris, et ex vivo, sur des cultures issues de lésions cutanées de patientes et patients.
La recherche pourrait conclure que les dommages causés aux cellules endothéliales et épithéliales provoquent une activation des macrophages, qui sécrètent alors de grandes quantités d’IFN de type I. Cette activité provoque un orage de cytokines pulmonaires qui mène à l’issue fatale. Dans le modèle de cultures de peau, bloquer la réponse cGAS-STING à l’aide d’un inhibiteur de STING à petite molécule diminue et inhibe l’inflammation. Dans le modèle de souris, cette même inhibition bloque la pathologie, sans toutefois atténuer les réponses immunitaires antivirales.
Il manque encore des connaissances fondamentales sur les mécanismes qui suscitent les réponses inflammatoires défavorables dans les infections par le SARS-CoV-2. Les thérapies immunomodulatrices ne sont pas clairement justifiées et ne semblent apporter qu’un bénéfice clinique limité. En associant recherche clinique et recherche fondamentale, ce projet cherche à définir le rôle de l’immunité innée à l’ADN du COVID-19 et à fournir de nouvelles cibles thérapeutiques innovantes. Il se trouve par ailleurs que plusieurs grands laboratoires pharmaceutiques mondiaux ont entrepris le développement clinique d’inhibiteurs de STING pour le traitement de la SAVI. Les études proposées pourraient donc rapidement améliorer le traitement contre le COVID-19.
