Titre de la recherche:
Opposing immune and genetic mechanisms shape oncogenic programs in synovial sarcoma
Auteurs:
Livnat Jerby-Arnon, Cyril Neftel, Marni E. Shore, Hannah R. Weisman, Nathan D. Mathewson, Matthew J. McBride, Brian Haas, Benjamin Izar, Angela Volorio, Gaylor Boulay, Luisa Cironi, Alyssa R. Richman, Liliane C. Broye, Joseph M. Gurski, Christina C. Luo, Ravindra Mylvaganam, Lan Nguyen, Shaolin Mei, Johannes C. Melms, Christophe Georgescu, Ofir Cohen, Jorge E. Buendia-Buendia, Asa Segerstolpe, Malika Sud, Michael S. Cuoco, Danny Labes, Simon Gritsch, Daniel R. Zollinger, Nicole Ortogero, Joseph M. Beechem, G. Petur Nielsen, Ivan Chebib, Tu Nguyen-Ngoc, Michael Montemurro, Gregory M. Cote, Edwin Choy, Igor Letovanec, Stéphane Cherix, Nikhil Wagle, Peter K. Sorger, Alex B. Haynes, John T. Mullen, Ivan Stamenkovic, Miguel N. Rivera, Cigall Kadoch, Kai W. Wucherpfennig, Orit Rozenblatt-Rosen, Mario L. Suvà, Nicolo Riggi et Aviv Regev
Publication:
Nature Medicine, janvier 2021
Le sarcome synovial (SyS) est un cancer rare mais hautement agressif, qui se développe chez le jeune adulte dans les tissus mous. La maladie est induite par une altération génétique provoquée par une translocation chromosomique. Deux chromosomes se cassent, puis leurs deux moitiés altérées fusionnent. Dans le cas du sarcome synovial, ce processus engendre un nouveau gène aberrant appelé SS18-SSX, unique à cette maladie.
Menée par des chercheurs du CHUV et de l’Université de Lausanne (professeurs Nicolo Riggi et Ivan Stamenkovic) et du Broad Institute of Harvard and MIT (professeurs Aviv Regev et Mario Suvà), une étude a cherché à comprendre comment ce point d’entrée unique de la maladie pouvait conduire à une hétérogénéité cellulaire dans la tumeur finale. Les chercheuses et chercheurs ont également décortiqué les mécanismes mis en place par ces tumeurs pour échapper à la réponse immunitaire. Cette évasion est commune à de nombreuses tumeurs «froides», tel le sarcome synovial. Ces tumeurs ne se laissent pas infiltrer par les cellules immunitaires. De ce fait, elles résistent à l’immunothérapie.
Le groupe de recherche s’est basé sur des tissus humains prélevés à des patientes et patients ayant subi des interventions chirurgicales au CHUV et au Massachusetts General Hospital (Etats-Unis) pour le traitement d’un sarcome synovial. Les chercheuses et chercheurs ont déterminé l’hétérogénéité de l’expression des gènes dans la tumeur. La méthode digital spatial profiling a ensuite permis d’analyser l’expression de ces mêmes gènes dans le tissu tumoral et d’obtenir une image de la distribution spatiale des cellules ayant des profils différents. Jusqu’à présent, la recherche sur l’hétérogénéité tumorale s’était fortement concentrée sur la composition de chaque cellule. Aujourd’hui, de nouvelles technologies permettent de voir quel contexte influence la composition de chaque cellule.
Les résultats montrent que les cellules qui composent ces tumeurs sont très hétérogènes. Chacune exprime la même translocation chromosomique et touche des gènes bien définis. Mais selon la région de la tumeur dans laquelle se trouvent les cellules tumorales, ces gènes s’expriment d’une manière différente. Plus spécifiquement, l’une des sous-populations cellulaires a été identifiée comme responsable du mauvais pronostic des patientes ou patients. Cette sous-population résiste également au traitement. Elle neutralise la réponse du système immunitaire en exprimant certains gènes et en produisant des molécules qui bloquent l’activation des lymphocytes.
Le travail des chercheuses et chercheurs a permis d’identifier une approche thérapeutique capable d’éliminer cette sous-population de cellules dans la tumeur. La combinaison de deux molécules a montré la capacité d’empêcher leur résistance aux thérapies comme à la réponse du système immunitaire. Le traitement a eu pour effet de tuer ces cellules particulièrement agressives. De plus, ce traitement expérimental a permis une réactivation des cellules immunitaires en contact avec la tumeur, un phénomène essentiel pour que les cellules tumorales soient éliminées.
